一文读懂 黑色素瘤的（新）辅助外科手术

荷兰诊疗财务管理科学研究所的 van Zeijl 全面性对卵巢癌的（最初）来展开外科缝合术展开了子系统综述，文章发表格文章在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人临死于卵巢癌，其存活率仍骤然增长速度，迄今为止 IIa-c 期和 III 期病患的 5 年生存环境率分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期病患的 1 年生存环境率为 35～62%。对于 I-IIIb 期病患，缝合术仍是外科缝合术的基石，但毫无疑问小型化术式，显然采用缝合术都无法进一步进一步提高生存环境率，只能借助来展开外科缝合术方式。

子系统靶向外科缝合术和特异性疗法已被猜测直接，科学研究者检索了从 2000 年 1 翌年到 2016 年 3 翌年 I 到 III 期可缝合卵巢癌的特别 II/III 期诊疗实验，以检验（最初）来展开外科缝合术对替代性卵巢癌的。

来展开外科缝合术

来展开外科缝合术的诊疗实验主要集中在转移淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年生存环境率 ≤ 50% 的 III 期术后的病患，一小诊疗实验针对替代性 II 期病患或 IV 期病患。外科缝合术方式有数化疗、特异性外科缝合术、特异性、乙型肝炎、促 CTLA-4 促体、促 PD-1 促体、BRAF 和 MEK 消除剂（参见布 1）。

布 1 卵巢癌子系统外科缝合术的的发展

1． 化疗

尽管质子化将率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转移性卵巢癌的标准外科缝合术方案，中位生存环境为 5.6～11 翌年。由于既往科学研究样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步科学研究。

2． 特异性外科缝合术

特异性疗法是通过抑制病患特异性子系统、强化特异性此番来对促帕金森氏症，应将用机遇良好。由于卵巢癌是特异性原性最强的帕金森氏症之一，近数十年该领域科学研究最常， 1995 年特异性 a（IFNa）被审批用做来展开外科缝合术，2011 年开始特异性检查点消除剂逐渐兴起，这些特异性疗法有很低的质子化将率、更长的无病生存环境（PFS）和总生存环境（OS）。

1) 特异性

IFNa 外科缝合术后期卵巢癌的效果未得到猜测，FDA 审批 IFNa 用做来展开外科缝合术是基于 1995 美国西北部协作组的一项研究性 检验（RCT），该检验揭示高制剂 IFNa 只能缩减无复引发存环境（RFS）和 OS，但该科学研究的样本量一般来说较小（n = 280）且科学研究揭示制剂毒性很强。之后的 RCTs 和其他科学研究都未能猜测 IFNa 能缩减远期无转移生存环境（DMFS）和 OS。

该制剂假定争议的另一个锥状况就是其轻微的毒性起着轻微降低了病患的生存环境质量。未来科学研究应将致力识别受益于 IFN 外科缝合术的亚组人群，以避免无获益人群遵从不致的外科缝合术。迄今为止发现PEG（IFN-a-2b）似乎能缩减 IIb/III-N1 期和溃疡型病患的 RFS 和 DMFS。

表格 1 正在展开或已完成的替代性卵巢癌来展开外科缝合术的 III 期诊疗实验

1NCT01502696分期T(2-4)bN0M0样本量1200解决问题2年PEG IFN-a 2b折衷推论性科学研究往南OS, RFS, QoL, 毒性静止锥状态R完成时间段20202NCT01274338分期

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

解决问题

1 年伊匹类制剂

折衷1年高制剂重整IFN-a 2b往南

OS, RFS, QoL, 毒性

静止锥状态

C

完成时间段

2018

3

NCT00636168

分期

III

样本量

951

解决问题

3 年伊匹类制剂

折衷

阿司匹林

往南

OS, RFS, QoL, 毒性

静止锥状态

F

完成时间段

2015

4

NCT02506153

分期

III 或 IV

样本量

1378

解决问题

1 年帕母类制剂

折衷

1 年高制剂重整 IFN-a 2b

往南

OS, RFS, QoL, 毒性

静止锥状态

R

完成时间段

2020

5NCT02362594分期

III

样本量

900

解决问题

1 年帕母类制剂

折衷

阿司匹林

往南

OS, RFS

静止锥状态

R

完成时间段

2023

6

NCT02388906

分期

IIIB/C 或 IV

样本量

800

解决问题

1 年伊匹类制剂和阿司匹林冗余纳武类制剂

折衷

1 年纳武类制剂和阿司匹林冗余伊匹类制剂

往南

OS, RFS

静止锥状态

C

完成时间段

2019

7

NCT01667419

分期

III

样本量

475

解决问题

1 年威罗菲尼

折衷

阿司匹林

往南

OS, RFS, QoL, 安全性

静止锥状态

C

完成时间段

2020

8

NCT01682083

分期

III

样本量

852

解决问题

1 年曾达艾利尼或曲美替尼

折衷

阿司匹林

往南

OS, RFS, 安全性

静止锥状态

C

完成时间段

2018

请注意

R-招集，C-关闭，F-完成，PEG-PEG化，IFN-特异性，

OS-总生存环境，RFS-无复引发存环境，QoL-生存环境外科缝合术

2) 乙型肝炎

卵巢癌乙型肝炎可可借持续性的特异性质子化将以阻止转移。卵巢癌肽质表格曾达都有的特别促原，最理想的乙型肝炎是能包含所有特别促原供促原递呈肽质（APC）识别并可借前提的特异性此番。早期促原异质性和可借的特异性消除一般来说极强，此时乙型肝炎或许更好地发挥起着。

利用自体肽质造成的乙型肝炎是迥然不同的个体化外科缝合术，但制取这些乙型肝炎耗时更长，这给同种异体乙型肝炎的应将用留下来了空间内。既往诊疗实验揭示迄今为止的同种异体乙型肝炎的欠佳，有些甚至或许有害，而自体乙型肝炎机遇良好，2014 年 Wilgenhof 等利用自体树突锥状肽质（DC）外科缝合术 III/IV 期术后病患，6.4 年中位随访期天内有 1/3 病患无病生存环境且超过 50% 的病患存活。

3) 促 CTLA-4 促体

肽质毒性 T 肽质特别促原 4（CTLA-4）是特异性检查点受体消除剂，CTLA-4 转化 APC 能消除 T 肽质机制，进而削弱病患自身的特异性质子化将。伊匹类制剂可以抑制 CTLA-4 起着，倡导 T 肽质酪氨酸和增殖。诊疗医师需要警惕伊匹类制剂的过敏质子化将，最类似于的高血压有数发烧、肠癌、机制障碍子系统副质子化将（如卵巢机能有增无减、甲锥状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、咳嗽和重度疲劳。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均揭示伊匹类制剂显著进一步提高 III-IV 期病患中位 OS，28.5% 的病患性疾病得到了控制。因此欧洲药品管理局（EMA）于 2011 年审批伊匹类制剂用做 III 和 IV 期不可缝合卵巢癌病患的外科缝合术。迄今为止有数项诊疗实验仍在展开，以科学研究不同制剂伊匹类制剂针对不同分期病患的。

4) 促 PD-1 促体

比如说临死亡肽-1（PD-1）与 CTLA-4 值得注意，也是肽质表格面的 T 肽质共消除受体。正常该组织中 PD-1 与其配体 PD-L1 转化后只能消除过度的特异性此番，维持特异性耐受。卵巢癌肽质表格曾达 PD-L1 只能消除 T 肽质酪氨酸和增殖，促 PD-1 促体只能抑制这一起着。

相比伊匹类制剂，促 PD-1 促体的过敏质子化将较少引发但毒性相当，主要的过敏质子化将有数发烧、肠癌、肝炎甚至肝衰竭、机制障碍性疾病、肾炎、肾机制有增无减以及咳嗽、瘙痒症等皮肤毒性质子化将。

2015 年 EMA 审批促 PD-1 促体纳武类制剂和帕母类制剂用做外科缝合术不可缝合的 IIIc 和 IV 期卵巢癌，同年 FDA 审批协同应将用纳武类制剂和伊匹类制剂外科缝合术后期卵巢癌。科学研究猜测纳武类制剂显著进一步提高 BRAF 野生型病患的 OS 和 PFS，随后科研人员卓有成效了数项特别诊疗实验比较促 PD-1 促体与促 CTLA-4 促体或 IFNa 的，以及促 PD-1 促体用做可缝合后期卵巢癌病患的，迄今为止检验仍在展开。

5) BRAF 和 MEK 消除剂

约 50% 的卵巢癌病患假定 BRAF 基因，基因与日照有关。抑制的苏氨酸激酶 BRAF 通过抑制丝裂原酪氨酸色氨酸（MAPK）移动式在肽质增殖中发挥重要起着，而 MEK 是 MAPK 移动式河口的酪氨酸激酶。

科学研究揭示 BRAF 消除剂威罗菲尼和曾达艾利尼只能归因于 III-IV 期 BRAF 基因的病患造成强烈的此番，但 6～8 翌年后病患会出现耐药性和性疾病进展，这种耐药性一小是由于 BRAF 再抑制或 MEK 基因（参见布 2）。

协同应将用 BRAF 消除剂和 MEK 消除剂只能缩减 PFS 和 OS，增大质子化将率。类似于的制剂副质子化将有数溃疡、疲劳、脱发、恶心和发烧，BRAF 消除剂还能归因于肤损害，如咳嗽、光敏、过度角化，甚至皮肤。

布 2 BRAF 消除剂引发耐药性的原理

最初来展开外科缝合术

最初来展开外科缝合术不仅能改善实体的病症，还能进一步提高缝合术缝合率和暂时性控制率，其只能通过检测质子化将和术后病理展开检验，对最初来展开外科缝合术不此番的病患可以换成更合适的解决问题。替代性卵巢癌的最初来展开外科缝合术还处在早期过渡期，以特异性外科缝合术为主，有数特异性、促 CTLA-4 促体、促 PD-1 促体、BRAF 和 MEK 消除剂、T-VEC，特别诊疗实验仍在展开中。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被审批用做外科缝合术后期卵巢癌。T-VEC 只能在肽质中复制并刺激这些肽质造成粒肽质-巨噬肽质平野刺激q（GM-CSF），当这些肽质裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（最初）来展开外科缝合术在后期卵巢癌的良好引起了最常的关注，大家都在翘首期待 III 期诊疗实验的验证结果，鉴于前期检验推论到的缺失事件轻微影响病患生活质量，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视生存环境质量的检验。

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编者： 汪宇慧