一文不读 黑色素瘤的（新）辅助治疗

荷兰诊疗审计师深入研究所的 van Zeijl 近期对皮肤上癌的（上新）基本功能治疗法展开了子系统综述，文章撰写格在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人死于皮肤上癌，其发得病百余人仍急遽上升，目前 IIa-c 期和 III 期得病患者的 5 年适应环境百余人则有 55～80% 和 40～78%，IV 期得病患者的 1 年适应环境百余人为 35～62%。对于 I-IIIb 期得病患者，切除仍是治疗法的根基，但无论如何改进术式，也就是说转用切除都很难进一步提很高适应环境百余人，必须利用基本功能治疗法手段。

子系统靶向治疗法和增生疗法已被表明有效，深入研究成果检索了从 2000 年 1 年底到 2016 年 3 年底 I 到 III 期可切除皮肤上癌的具体 II/III 期的测试，以评估（上新）基本功能治疗法对很经常性皮肤上癌的。

基本功能治疗法

基本功能治疗法的的测试主要集里在转移淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年适应环境百余人 ≤ 50% 的 III 期术后的得病患者，之外的测试针对很经常性 II 期得病患者或 IV 期得病患者。治疗法方式都有治疗、增生治疗法、生长因子、狂犬得病、抑制作用 CTLA-4 抑制作用体、抑制作用 PD-1 抑制作用体、BRAF 和 MEK 药物（请见上图 1）。

上图 1 皮肤上癌子系统治疗法的发展

1． 治疗

尽管里间体百余人仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转移性皮肤上癌的基准治疗法方案，里位适应环境为 5.6～11 年底。由于既往深入研究样本量极其大，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步深入研究。

2． 增生治疗法

增生疗法是通过触发得病患者增生子系统、增强增生；也来对抑制作用癌症，运用现状极好。由于皮肤上癌是增生原性不相上下的癌症之一，近数十年该各个领域深入研究广泛， 1995 年生长因子 a（IFNa）被批复用于基本功能治疗法，2011 年开始增生检查点药物逐渐兴起，这些增生疗法有更很高的里间体百余人、较长的无得病适应环境（PFS）和总适应环境（OS）。

1) 生长因子

IFNa 治疗法里后期皮肤上癌的真实感不曾给与表明，FDA 批复 IFNa 用于基本功能治疗法是基于 1995 美国西南部协作组的一项随机折衷 试制（RCT），该试制推断很高静脉注射 IFNa 必需加长无复发适应环境（RFS）和 OS，但该深入研究的样本量相对于极其大（n = 280）且深入研究推断本品毒性极强。之后的 RCTs 和其他深入研究都未表明 IFNa 能加长远期无转移适应环境（DMFS）和 OS。

该本品长期存在争议的另一个原因就是其轻微的毒性抑制作用作用轻微降低了得病患者的适应环境质量。未来深入研究应致力于识别受益于 IFN 治疗法的亚组群体，以避免无获益群体接受不必要的治疗法。目前发现树脂（IFN-a-2b）显然能加长 IIb/III-N1 期和水肿型得病患者的 RFS 和 DMFS。

表格 1 正在展开或已完毕的很经常性皮肤上癌基本功能治疗法的 III 期的测试

1NCT01502696分段T(2-4)bN0M0样本量1200处理方式2年PEG IFN-a 2b折衷检视性深入研究站起OS, RFS, QoL, 毒性情况下R完毕星期20202NCT01274338分段

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理方式

1 年伊匹单抑制作用

折衷1年很高静脉注射重组IFN-a 2b站起

OS, RFS, QoL, 毒性

情况下

C

完毕星期

2018

3

NCT00636168

分段

III

样本量

951

处理方式

3 年伊匹单抑制作用

折衷

抗抑郁药

站起

OS, RFS, QoL, 毒性

情况下

F

完毕星期

2015

4

NCT02506153

分段

III 或 IV

样本量

1378

处理方式

1 年帕母单抑制作用

折衷

1 年很高静脉注射重组 IFN-a 2b

站起

OS, RFS, QoL, 毒性

情况下

R

完毕星期

2020

5NCT02362594分段

III

样本量

900

处理方式

1 年帕母单抑制作用

折衷

抗抑郁药

站起

OS, RFS

情况下

R

完毕星期

2023

6

NCT02388906

分段

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理方式

1 年伊匹单抑制作用和抗抑郁药比如说纳武单抑制作用

折衷

1 年纳武单抑制作用和抗抑郁药比如说伊匹单抑制作用

站起

OS, RFS

情况下

C

完毕星期

2019

7

NCT01667419

分段

III

样本量

475

处理方式

1 年威罗菲尼

折衷

抗抑郁药

站起

OS, RFS, QoL, 稳定性

情况下

C

完毕星期

2020

8

NCT01682083

分段

III

样本量

852

处理方式

1 年达拉菲尼或曲美替尼

折衷

抗抑郁药

站起

OS, RFS, 稳定性

情况下

C

完毕星期

2018

备注

R-招募，C-关闭，F-完毕，PEG-树脂化，IFN-生长因子，

OS-总适应环境，RFS-无复发适应环境，QoL-适应环境治疗法

2) 狂犬得病

皮肤上癌狂犬得病可抑制作用作用于但则会的增生里间体以阻止转移。皮肤上癌蛋白质表格达独有的具体抑制作用原，最理想的狂犬得病是能举例来说所有具体抑制作用原仅供抑制作用原递呈蛋白质（APC）识别并抑制作用作用于必要的增生；也。一时期抑制作用原互补和抑制作用作用于的增生抑制作用相对于不强，此时狂犬得病可能更好地发挥抑制作用作用。

并用增生蛋白质消除的狂犬得病是近似于的个体化治疗法，但制取这些狂犬得病耗时不长，这给同种当是狂犬得病的运用留下了紧致。既往的测试推断目前的同种当是狂犬得病的欠佳，有些甚至可能沾染，而增生狂犬得病现状极好，2014 年 Wilgenhof 等并用增生树突管状蛋白质（DC）治疗法 III/IV 期术后得病患者，6.4 年里位随访期过后有 1/3 得病患者无得病适应环境且超过 50% 的得病患者存活。

3) 抑制作用 CTLA-4 抑制作用体

蛋白质毒性 T 蛋白质具体抑制作用原 4（CTLA-4）是增生检查点受体药物，CTLA-4 混合 APC 能抑制作用 T 蛋白质功能性，进而削弱得病患者自身的增生里间体。伊匹单抑制作用可以阻绝 CTLA-4 抑制作用作用，促进 T 蛋白质再生和凋亡。诊疗外科医生需要警惕伊匹单抑制作用的副抑制作用作用，最常用的不当里间体都有过敏、结肠炎、荷尔蒙子系统副里间体（如下丘脑机能减退、甲管状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、过敏里间体和重度失眠。

2010～2011 年两项CPA III 期 RCTs 仅有推断伊匹单抑制作用突出提很高 III-IV 期得病患者里位 OS，28.5% 的得病患者癌症给与了控制。因此欧洲酒类管理机构（EMA）于 2011 年批复伊匹单抑制作用用于 III 和 IV 期不可切除皮肤上癌得病患者的治疗法。目前有数项的测试仍在展开，以深入研究不同静脉注射伊匹单抑制作用针对不同分段得病患者的。

4) 抑制作用 PD-1 抑制作用体

程序性死亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是蛋白质表格面的 T 蛋白质共抑制作用受体。情况下有组织里 PD-1 与其阳离子 PD-L1 混合后必需抑制作用可能会的增生；也，维持增生耐受。皮肤上癌蛋白质表格达 PD-L1 必需抑制作用 T 蛋白质再生和凋亡，抑制作用 PD-1 抑制作用体必需阻绝这一抑制作用作用。

相比伊匹单抑制作用，抑制作用 PD-1 抑制作用体的副抑制作用作用较寡发生但毒性极其，主要的副抑制作用作用都有过敏、结肠炎、肝炎甚至肝衰竭、荷尔蒙癌症、肾炎、心肌性减退以及过敏里间体、瘙痒症等皮肤上毒性里间体。

2015 年 EMA 批复抑制作用 PD-1 抑制作用体纳武单抑制作用和帕母单抑制作用用于治疗法不可切除的 IIIc 和 IV 期皮肤上癌，同年 FDA 批复重上新组建运用纳武单抑制作用和伊匹单抑制作用治疗法里后期皮肤上癌。深入研究表明纳武单抑制作用突出提很高 BRAF 野生型得病患者的 OS 和 PFS，随后该中心开展了数项具体的测试比较抑制作用 PD-1 抑制作用体与抑制作用 CTLA-4 抑制作用体或 IFNa 的，以及抑制作用 PD-1 抑制作用体用于可切除里后期皮肤上癌得病患者的，目前试制仍在展开。

5) BRAF 和 MEK 药物

分之一 50% 的皮肤上癌得病患者长期存在 BRAF 性管状，性管状与日照有关。触发的生物合成激酶 BRAF 通过触发丝裂原再生蛋白激酶（MAPK）渠道在蛋白质凋亡里发挥重要抑制作用作用，而 MEK 是 MAPK 渠道三角洲的酪氨酸激酶。

深入研究推断 BRAF 药物威罗菲尼和达拉菲尼必需诱发 III-IV 期 BRAF 性管状的得病患者消除强烈的；也，但 6～8 年底后得病患者则会消失耐药和癌症进展，这种耐药之外是由于 BRAF 再触发或 MEK 性管状（请见上图 2）。

重上新组建运用 BRAF 药物和 MEK 药物必需加长 PFS 和 OS，减少里间体百余人。常用的本品副里间体都有关节痛、失眠、外阴、恶心和过敏，BRAF 药物还能诱发肤损害，如过敏里间体、变色、可能会角化，甚至皮肤上。

上图 2 BRAF 药物发生耐药的分析方法

上新基本功能治疗法

上新基本功能治疗法不仅能提升实体的预后，还能提很高切除切除百余人和局部控制百余人，其必需通过追踪里间体和术后得病理展开评估，对上新基本功能治疗法不；也的得病患者可以改用更合适的处理方式。很经常性皮肤上癌的上新基本功能治疗法还处在一时期阶段性，以增生治疗法为主，都有生长因子、抑制作用 CTLA-4 抑制作用体、抑制作用 PD-1 抑制作用体、BRAF 和 MEK 药物、T-VEC，具体的测试仍在展开里。

（T-VEC 是一种溶瘤得病原，2016 年被批复用于治疗法里后期皮肤上癌。T-VEC 必需在蛋白质里复制并刺激这些蛋白质消除粒蛋白质-巨噬蛋白质平野刺激因子（GM-CSF），当这些蛋白质硫化时 GM-CSF 被释放。）

小结

（上新）基本功能治疗法在里后期皮肤上癌的极好引起了广泛的关注，大家都在翘首期待 III 期的测试的测试结果，鉴于前期试制检视到的不当事件阻碍得病患者生活质量，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要注重适应环境质量的评估。

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撰稿： 汪宇慧